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Levantando conhecimento ｜ O mecanismo de percepção de oxigênio do Prêmio Nobel: anemia, câncer e feto estão relacionados a ele

O oxigênio, O2 molecular, é a forma monocular mais comum de elemento de oxigênio um pouco maior que o ar.Essa substância importante que geralmente é conhecida e os seres humanos depende de seres humanos se tornou o protagonista do Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina em 2019.

William G. Kaelin, do Instituto de Câncer do Harvard Medical College, Dana-Farber, Peter John Ratcliffe, do Instituto da Universidade de Oxford e Francis Crick, do Instituto de Câncer da Universidade de Harvard, Peter John Ratcliffe (e Gregg Leonard Semeenza, A Johns Hopkins Universidade da Universidade de Medicina, tornou -se o novo vencedor promissor.Esses três cientistas nascidos na década de 1950 ganharam esse prêmio por causa dos "revolucionários descobriram os princípios básicos das células para perceber o oxigênio no nível dos níveis moleculares".

O status do oxigênio está além da dúvida.É necessário para a vida animal: as mitocôndrias que existem em quase todas as células animais, que transformam alimentos em energia útil.No entanto, durante séculos, embora as pessoas tenham entendido a importância do oxigênio, como as células se adaptaram aos níveis de oxigênio sempre foram desconhecidas.

Os três cientistas acima procedem de seus respectivos campos, finalmente reuniram e resolveram o mistério humano, revelando o mecanismo de um dos processos adaptativos mais importantes da vida.Sua descoberta lançou as bases de como entendemos como os níveis de oxigênio afetam o metabolismo celular e as funções fisiológicas, e também abriu caminho para novas estratégias que devem lutar com anemia, câncer e muitas outras doenças.

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Como as células animais transformam alimentos em energia útil?Antes dos três novos vencedores de promessas, alguns dos cientistas dos idosos começaram a explorar.

Segundo o site oficial do Nobel, os fisiologistas e médicos alemães Otto Warburg propuseram que essa transformação é um processo de enzima.Em 1931, Warburg recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina por "descobrir a natureza e o papel das enzimas respiratórias".

Além disso, é concebível que, no processo de evolução, a fim de garantir que o tecido e as células tenham suprimento suficiente de oxigênio desenvolverá mecanismos correspondentes.Aqui, devemos mencionar o corpo carotídeo, que é um dispositivo químico próximo aos ramos cervical. sentir o valor e a temperatura do pH.

Em 1938, o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina concedeu à cientista médica belga Corneille Heymans para reconhecer sua "descoberta de como o sensor de oxigênio no sangue do corpo carotídeo controla a frequência respiratória através da comunicação direta com o cérebro".

Estreia do HIF

Além da rápida adaptação dos baixos níveis de oxigênio (hipóxia), há outra adaptação fisiológica básica.

Uma reação fisiológica -chave da hipóxia é aumentar o nível dos níveis de glóbulos vermelhos (EPO), e a EPO aumentará a produção de glóbulos vermelhos.A importância desse controle hormonal dos glóbulos vermelhos é conhecida no início do século XX, mas como esse processo em si é regulado pelo oxigênio ainda é um mistério.

Gregg Leonard Semenza

Senda estudou o gene EPO e como ele foi regulado por diferentes níveis de oxigênio.Através de camundongos de modificação de genes, o Semenza descobriu que fragmentos específicos de DNA localizados ao lado do meio do gene EPO para responder à hipóxia.Ao mesmo tempo, Ratclyve também estudou a regulação da dependência de oxigênio do gene EPO.

Peter John Ratcliffe

Ambas as equipes de pesquisa descobriram que não apenas nas células renais que geralmente são geradas, há um mecanismo de percepção de oxigênio em quase todos os tecidos.

Essas descobertas importantes mostram que o mecanismo é comum e tem funções em muitos tipos diferentes de tipos de células.

Posteriormente, Senda espera encontrar os componentes celulares que mediam essa reação.No cultivo de hepatócitos, ele encontrou um complexo de proteínas que combinava com fragmentos de DNA de forma a depender do oxigênio.Ele nomeou esse complexo o fator de indução de hipóxia (HIF).Senda iniciou uma pesquisa generalizada sobre o complexo HIF e publicou algumas descobertas importantes em 1995, incluindo a identificação de genes que codificam genes HIF.Estudos também descobriram que o HIF contém duas proteínas diferentes de ligação ao DNA, os chamados fatores de transcrição, e agora é chamado de HIF-1α e ARNT.

Com base nas realizações acima, os pesquisadores podem começar a resolver, quais outros fatores estão envolvidos e como o mecanismo de percepção de oxigênio opera.

VHL: ajudantes inesperados

Sabe-se que quando o teor de oxigênio é alto, existem muito poucos HIF-1α contidos nas células.No entanto, quando o teor de oxigênio é muito baixo, o número de HIF-1α é aumentado para que possa ser combinado para regular os glóbulos vermelhos.

No nível do teor normal de oxigênio, um mecanismo celular (Aaron Ciecanover, Avram Hershko e Irwin Rose ganharam o Prêmio Nobel de 2004 em Química), que degradou o HIF-1α.Nesse caso, pequenos peptídeos são combinados com a proteína HIF-1α.O PANED é o rótulo de degradação da protease e como o pânico ainda é um problema central em combinação com o HIF-1α em um método de dependência de oxigênio.

William G. Kaelin

A resposta é inesperada.Ao mesmo tempo que Samen e Latkliev, enquanto estudam a regulação do gene EPO, os pesquisadores de câncer Kelin estudam uma síndrome da síndrome genética-hippel-hippel (doença da VHL).Essa doença genética levou a um aumento significativo no risco de mutações genéticas de VHL na família.

Kelin prova que o gene VHL codifica uma proteína que pode prevenir o câncer.Kelin também mostra que os genes reguladores de baixo -oxigênio com células cancerígenas de alto nível anormal sem genes funcionais de VHL, mas quando o gene VHL é retroduzido a células cancerígenas, é restaurado para níveis normais.

Essa é uma pista importante, indicando que a VHL participa da regulação das reações de hipóxia até certo ponto.Outras pistas de vários grupos de pesquisa mostram que a VHL faz parte do complexo de uma pantotina a marcar com um composto da proteína, e a degradação deles na protease é marcada.

Além disso, Latkliv e sua equipe de pesquisa também descobriram outra chave: prova que a VHL pode interagir com o HIF-1α e é uma condição para a degradação do HIF-1α nos níveis normais de oxigênio.

Nesse ponto, foi encontrada a conexão entre HIF-1α e VHL.

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Depois que muitos trabalhos de pesquisa nesse campo são concluídos, ainda está em branco sobre como o conteúdo de oxigênio regula a interação entre VHL e HIF-1α.

Posteriormente, um grande número de estudos está concentrado em uma parte específica da proteína HIF-1α, que é considerada muito importante para a degradação da dependência da VHL.Kailin e Latklv assumiram que a percepção de oxigênio existe nela.

Em 2001, dois artigos publicados ao mesmo tempo mostraram que, sob o teor normal de oxigênio, os grupos hidroxila foram adicionados a dois locais específicos do HIF-1α.Essa modificação de proteínas, conhecida como hidroxilação do prolayl, permite que a VHL identifique e se liga HIF-1α, o que explica a ajuda de enzimas sensoriais de oxigênio (a chamada hidroxilase prolongada) o teor de oxigênio normal pode regular a degradação rápida do HIF-1α.

A pesquisa adicional de Ratclyve e outros determinaram o papel da policium hidroxilase.Estudos também mostraram que a ativação do gene HIF-1α é regulada pela base de hidroxil dependente de oxigênio.

Como resultado, os três novos vencedores do Prêmio Nobel esclareceram o mecanismo de detecção de oxigênio e mostraram como ele funciona.

A importância do mecanismo de percepção de oxigênio

O trabalho pioneiro desses vencedores do Prêmio Nobel nos deu mais compreensão de como o nível de oxigênio é diferente do processo fisiológico básico.

A percepção de oxigênio permite que as células se adaptem ao metabolismo em baixos níveis de oxigênio.Por exemplo, nos músculos, a geração de novos vasos sanguíneos e a geração de glóbulos vermelhos, sistemas imunológicos e muitas outras funções fisiológicas durante os músculos do exercício grave, a percepção de oxigênio desempenhou um papel fundamental.Vale ressaltar que, no processo de desenvolvimento fetal, a percepção de oxigênio também é crucial para controlar a formação de vasos sanguíneos normais e o desenvolvimento da placenta.Estudos provaram que, se falta o gene HIF-1, o feto morrerá.

Devido à sua importância, a percepção de oxigênio também é o núcleo de muitas doenças.

Por exemplo, pacientes com insuficiência renal crônica geralmente levam a anemia grave devido à expressão reduzida de EPO.Como mencionado anteriormente, a promoção dos glóbulos vermelhos produzidos pelas células renais é essencial para controlar a formação de glóbulos vermelhos.

Além disso, o mecanismo de regulação do oxigênio tem um papel importante no câncer.Nos tumores, o mecanismo de regulação do oxigênio é usado para estimular a formação de vasos sanguíneos e remodelar o metabolismo para proliferar efetivamente células cancerígenas.

Atualmente, alguns laboratórios e empresas farmacêuticas também estão trabalhando duro para desenvolver medicamentos que possam interferir em diferentes doenças, ativando ou bloqueando o mecanismo de percepção de oxigênio.

As principais conquistas dos três vencedores:

Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M.

Wang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. , 92, 5510-5514

Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., Clifford, S.C., Vaux, E.C., Cockman, M.E., Wykoff, C.C., Pugh, Maher, E.R. A VHL tem como alvo fatores induzíveis por hipóxia para a proteólise dependente de oxigênio

MirCea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asra, J.M., Lane, W.S. (W.G. 2001) HIFA direcionado para destruição mediada por VHL por hidroxilação de prolina: implicações para a detecção de O2

Jakkola, P., Mole, D.R., Tian, ​​Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., M., Schofield, C.J., Maxw, Maxw, Ell, P.H., Pugh, C.W. & amp;lation.Science, 292, 468-472 brincadeiras para fazer durante o bingo